Выступая на сцене театра на идиш с шестилетнего возраста, Молли приобрела популярность участием в комических спектаклях, преимущественно из американской жизни, которые ставили небольшие театры на Второй авеню, где актёра ценили главным образом за умение петь и танцевать. Несколько лет (до 1920г.) играла в еврейской труппе Д. Кесслера, одной из лучших в те годы.

    В 1924г. вместе с мужем Дж. Калихом Молли снялась в фильме "Мазл тов", с ним же с 1935г. выступала в еврейских водевилях, в 1936-39гг. сыграла главные роли в звуковых фильмах на идиш "Идл митн фидл" (самый популярный из фильмов с её участием), "Мамеле", "Зинг, Молли, зинг!" В 1942г. открыла собственный еврейский театр в Нью-Йорке. Ей принадлежит авторство более ста песен из спектаклей с её участием. Из песен, написанных для неё Калихом, наиболее популярными стали "Янкеле" (1923), "Абы Гезунт" (1949) и "Мазлтов, Молли" (1950).
    После Второй мировой войны посетила лагеря перемещённых лиц, совершила гастрольное турне по городам Австралии, Южной Африки и Европы. В 1960г. выступала на английском языке в Лондоне в спектакле "Большинство в один голос", а также на телевидении и в кино.

    Большим успехом на Бродвее в 1961г. пользовался мюзикл с ее участием "Молоко и мёд", а в 1967г. Пикон играла в спектакле "Как быть еврейской мамой". До конца жизни снималась в кино в ролях старушек "себе на уме". Книга Пикон "Итак, посмеёмся немного" (1962) написана как история её семьи. Похоронена в театральной секции нью-йоркского кладбища Маунт-Хеброн.