С началом Первой мировой войны отец Визенталя был призван в австрийскую армию, погиб на русском фронте в 1917г. Симон в 1927г. окончил гимназию в Бучаче, но не смог поступить во Львовский политехнический институт из-за процентной нормы. В 1929-33гг. он учился в Техническом университете в Праге, в 1934-35гг. жил в Одессе, работал инженером-строителем, затем вернулся в Польшу, жил и работал во Львове. В 1939г. Львов был захвачен советскими войсками, его приёмный отец и сводный брат были убиты агентами НКВД, самому Визенталю и его жене и матери угрожала высылка в Сибирь.

    В 1941г. после занятия Львова нацистами Визенталь и его жена оказались в львовском гетто на улице Яновской, откуда им удалось бежать. Некоторое время Визенталь помогал польскому антинацистскому подполью, но в июне 1944 он был схвачен нацистами и отправлен в концлагерь Маутхаузен, откуда был освобождён американскими войсками 5 мая 1945г. (в это время он весил 45кг при росте 180см). Жертвами Холокоста стали в общей сложности 87 родственников Визенталя и его жены.

    После окончания Второй мировой войны Визенталь посвятил все свои силы поиску нацистских преступников, скрывающихся от возмездия. Он лично и созданная им организация (с 1947 г. - Центр еврейской документации в Линце, позднее в Вене) принимали участие в розыске и поимке целого ряда крупных фигур нацистской карательной системы, в том числе Адольфа Эйхмана - начальника отдела гестапо IV-B-4, отвечавшего за "окончательное решение еврейского вопроса".
    В 1980-е годы Визенталь находился в жёсткой конфронтации с политической элитой Австрии, постоянно напоминая ведущим политикам страны об их нацистском прошлом. При этом он был убеждённым противником идеи коллективной ответственности немецкого народа.
   В 1977г. был основан Центр Симона Визенталя со штаб-квартирой в Лос-Анджелесе - независимая организация, работа которой направлена на сохранение памяти жертв Холокоста, пропаганду толерантности и борьбу с антисемитизмом. Визенталь не руководил непосредственно этой организацией, а был её духовным лидером и идейным вдохновителем.
    Деятельность Визенталя была отмечена высокими правительственными наградами США (в том числе Президентской Медалью Свободы и Золотой медалью Конгресса), Израиля, Великобритании, Франции, Германии, Нидерландов, Австрии, Польши и других стран, а также ЮНЕСКО. Он был награждён почётными докторскими степенями 18 университетов.

    Визенталь - автор нескольких книг, в том числе сборника анекдотов "Юмор за железным занавесом" (1962), изданного под псевдонимом "Мишка Кукин". Похоронен в Герцлии, Израиль.

Вне Нью-Йорка

- Штаб-квартира Центра Симона Визенталя находится в Лос-Анджелесе.

- Вскоре после смерти Визенталя его именем была названа площадь в Вене.

Вне Земли
Астероид 69275 Wiesenthal.